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    米爾貝肟(milbemycin oxime)是一種新型的半合成大環內酯類驅蟲藥物,是米爾貝霉素A3和A4的肟衍生物,對控制和預防大部分常見寄生蟲疾病都有很好的效果。通常用來預防惡絲蟲病,控制線蟲、鉤蟲引發的犬、貓疾病及犬的鞭蟲病。由于米爾貝肟對體內外寄生蟲均有很好的驅殺作用,并對阿維菌素類藥物敏感的犬毒性較小,其應用和研究越來越受到重視,但目前在國內應用較少。

    一、米爾貝肟的理化性質

    米爾貝肟是米爾貝霉素D的肟衍生物,米爾貝霉素D的結構中在C-5和C-7位置含有羥基,在C-3和C-14位置有單獨的雙鍵,C-8和C-11構成共軛二烯結構。Sankyo基團對5位的烯丙基羥基基團進行化學轉化,由米爾貝霉素D,A4和A3合成了一系列5-酮-5-肟衍生物,C-5羥基以定量的方式被MnO2氧化成酮。這種含有酮的α,β-鹽酸羥胺在二噁烷-甲醇-水中發生反應,產生一系列5-肟米爾貝霉素。5位米爾貝霉素的結構-活性關系顯示,5-肟的羥氨基不僅可以作為羥基的生物同電異素,還具有抗微絲蚴活性。隨后,考慮到實際應用和經濟價值,米爾貝霉素A4和A3(A4:A3=80:20)的5-肟衍生物最終確定為用于犬的抗寄生蟲藥,即米爾貝肟。

    米爾貝肟主要含有米爾貝霉素A3肟和A4肟,其中米爾貝霉素A4肟不得低于80%,A3肟不得超過20%。米爾貝肟為黃色結晶性粉末,有異味,易溶于n-己烷、苯、丙酮、乙醇、甲醇和氯仿等有機溶劑,但在水中不溶。

    二、米爾貝肟的作用機理

    米爾貝肟是廣譜抗寄生蟲藥,對體內、體外寄生蟲特別是線蟲和節肢動物有良好的驅殺作用。Lee等通過米爾貝肟對廣東血管圓線蟲和犬惡絲蟲體外活力的神經藥理學機制研究顯示,米爾貝肟對兩種蟲體的抑制和刺激效應是通過gabergic和膽堿能機制實現的。藥物與靶蟲細胞上的特異性高親合力的位點結合,影響了細胞膜對Clˉ的通透性,繼而引起線蟲的神經細胞及節肢動物的肌細胞抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的釋放量增加,打開谷氨酸控制的Clˉ通道,增強神經膜對Clˉ的通透性,GABA作用于突觸前神經末梢,減少興奮性遞質的釋放,使突觸后膜產生興奮性突觸后電位減弱,突觸后神經元因膜電位的去極化程度達不到閾值而不能進入興奮狀態,從而引起抑制,蟲體麻痹、死亡。

    吸蟲和絳蟲神經肌肉細胞中缺乏與本類藥物發生特異性結合的位點,不利用GABA作為外周神經遞質,因此這類藥物對吸蟲與絳蟲無驅蟲作用。哺乳的主要外周神經傳遞介質是乙酰膽堿,不受影響,雖然此類藥對大腦中樞神經系統內的γ-氨基丁酸(GABA)有一定影響,但其不易通過血-腦屏障,因此在推薦使用劑量下使用對脊椎動物無毒副作用。本類藥物進入到體內后極少分布到哺乳動物腦組織,因此可以選擇性地作用于宿主的體內外寄生蟲,而對動物宿主本身不表現作用。

    三、對體內外寄生蟲的作用

    一對體內寄生蟲的作用

    1.鉤蟲

    米爾貝肟以0.5 毫克/千克體重劑量內服給藥,一月用藥一次,連用兩次,對犬鉤口線蟲三期幼蟲感染犬的有效率為99.5%,同時對動物體內成蟲的效果比對3期和4期幼蟲的效果更好;
    米爾貝肟以0.5毫克/千克體重的劑量給藥,對鉤口線蟲感染犬能起到很好的治療作用;
    用米爾貝肟0.5毫克/千克體重對自然感染犬鉤口線蟲的26條雜種犬(14雄,12雌)治療,其有效率為97.8%;
    Bowman等對24條自然感染犬以0.5 毫克/千克體重的劑量治療,也得到了97.8%的有效率;
    以0.5和0.75毫克/千克體重劑量給予米爾貝肟,對自然感染鉤蟲成蟲的有效率分別為95%和99%,但是劑量為0.25 毫克/千克體重時只有49%的有效率。

    2.惡絲蟲

    米爾貝肟對犬、貓惡絲蟲的感染都能起到預防和治療效果。以0.25毫克/千克體重的劑量口服給予米爾貝肟,對犬惡絲蟲感染具有預防作用。0.25毫克/千克體重的單劑量可完全預防感染15~60天的犬,米爾貝肟(0.5~0.9毫克/千克體重)對貓人工感染惡絲蟲有保護作用。

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